Sneijder có trận đấu đầu tiên cho tuyển quốc gia vào ngày 30 tháng 4 năm 2003 trong trận gặp Bồ Đào Nha. Anh cũng cùng đội tuyển Hà Lan tham dự Euro 2004 và World Cup 2006 nhưng không để lại nhiều ấn tượng.

Euro 2008

Đến Euro 2008, Sneijder được kì vọng sẽ toả sáng. Trận đầu tiên gặp đội tuyển Ý vào ngày 10 tháng 6, Sneijder ghi bàn nâng tỉ số lên 2-0 vào phút 31 bằng một pha vô lê từ cự ly gần đánh bại Gianluigi Buffon sau pha phối hợp tuyệt đẹp với đồng đội.[13] Trận đấu kết thúc với thắng lợi 3-0 thuộc về Hà Lan và Sneijder cũng nhận danh hiệu cầu thủ xuất sắc nhất trận đấu.[14]

Đến trận đấu thứ 2 gặp Pháp vào ngày 14 tháng 6, Sneijder ghi bàn thắng ấn định tỉ số 4-1 cho các cầu thủ Hà Lan, giúp Hà Lan lọt vào vòng tứ kết và chắc chắn đứng đầu bảng bất kể kết quả lượt đấu cuối.[15] Nhưng sau đó, Hà Lan đã bị loại ở tứ kết sau khi thua đội tuyển Nga 3-1.

World Cup 2010

Sneijder có tên trong danh sách 23 cầu thủ Hà Lan được huấn luyện viên Bert van Marwijk triệu tập cho World Cup 2010. Trong trận đấu đầu tiên tại giải gặp Đan Mạch, Hà Lan đã giành chiến thắng 2-0 và Sneijder dù không thật sự toả sáng vẫn nhận được danh hiệu cầu thủ xuất sắc nhất trận đấu của FIFA.[16]

Đến trận đấu thứ hai với Nhật Bản, Sneijder đã ghi bàn thắng duy nhất của trận đấu từ cú sút xa trái phá bật tay thủ môn Kawashima Eiji đi luôn vào lưới, trước khi được thay ra nghỉ bằng Ibrahim Afellay ở phút thứ 82.[17] Anh lần thứ hai liên tiếp nhận được danh hiệu cầu thủ xuất sắc nhất trận đấu của FIFA.[18] Ngày 28 tháng 6, trong trận đấu vòng 2 với Slovakia, Sneijder đệm lòng chính xác từ đường chuyền của Dirk Kuyt nâng tỷ số lên 2-0 cho Hà Lan.[19] Chung cuộc Hà Lan thắng 2-1 và lọt vào tứ kết gặp Brasil.

Sneijder tiếp tục toả sáng trong trận đấu với Brasil để đưa Hà Lan vào bán kết. Khi Brasil đang dẫn trước Hà Lan 1-0, anh đã có pha chuyền bóng khiến cho tiền vệ Brasil Felipe Melo đánh đầu phá bóng phản lưới nhà. Sneijder cũng chính là người ấn định tỉ số 2-1 của trận đấu ở phút 69 khi từ quả phạt góc của Arjen Robben, Dirk Kuyt đánh đầu nối vào trong và ở cự ly khoảng 7m, Sneijder đánh đầu ghi bàn.[20][21] Sneijder đã được FIFA bầu làm cầu thủ xuất sắc nhất trận đấu tứ kết đầu tiên của World Cup 2010.[22] Sau đó, uỷ ban kỹ thuật của FIFA cũng xác định Sneijder là người đã ghi bàn gỡ hoà 1-1 cho Hà Lan chứ không phải là do Melo phản lưới nhà, giúp anh có được thành tích 4 bàn thắng tại World Cup 2010 tính đến trước vòng bán kết.[23]

Đến trận bán kết với Uruguay, khi tỉ số trận đấu đang là 1-1, Sneijder đã có pha dứt điểm ngay gần mép vòng cấm đánh bại thủ môn Fernando Muslera nâng tỉ số lên 2-1. Chung cuộc Hà Lan giành chiến thắng 3-2 và lọt vào trận chung kết World Cup lần thứ ba trong lịch sử bóng đá nước này.[24] Sneijder tiếp tục được FIFA bầu chọn là Cầu thủ xuất sắc nhất trận đấu.[25] Tuy nhiên, trong trận chung kết, Hà Lan đã để thua Tây Ban Nha 1-0 khi trận đấu đã phải bước vào 30 phút đấu hiệp phụ.

Kết thúc giải đấu, Sneijder giành được danh hiệu Quả bóng bạc và Chiếc giày đồng với 5 bàn thắng và 1 đường kiến tạo thành bàn.[26] Anh còn được FIFA chọn vào Đội hình tiêu biểu của World Cup 2010.[27]

Sau khi đội tuyển Hà Lan không thể giành quyền tham dự World Cup 2018 do chỉ xếp thứ ba chung cuộc ở vòng loại, Wesley Sneijder tuyên bố chia tay đội tuyển quốc gia sau 14 năm gắn bó, tổng cộng anh đã thi đấu 134 trận và ghi được 31 bàn thắng. Trận đấu cuối cùng của anh là trận giao hữu gặp Peru vào ngày 6 tháng 9 năm 2018, kết quả Hà Lan thắng Peru chung cuộc 2-1.